Статья профессора Раанани, заведующей департаментом гематологии и гематоонкологии Онкологического центра Давидов (Медицинский центр Рабина) и руководителя исследовательского комитета медицинского факультета им. Саклера в Тель-Авивском университете.
Обновлено в 2017 году
Профессор Пия Раанани — врач-онкогематолог высшей категории, заведующая отделением гематологии и онкогематологии Медицинского Центра им. Рабина, Профессор медицинского факультета Тель-Авивского университета.
Профессор Раанани специализируется на лечении хронического миелоидного лейкоза, острого и хронического лейкозов другой этиологии, лимфом, и других онкогематологичесеих заболеваний.
Кто был первым исследователем, который описал заболевание хронического миелолейкоза (ХМЛ)? По этому вопросу мнения разделились.
Некоторые утверждают, что это был немецкий патолог Рудольф Вирхов, а другие считают, что первым был его шотландский коллега Джон Хьюз Беннетт. В любом случае, оба исследователя сообщили о заболевании еще в середине 19-го века, но только в последнее десятилетие был достигнут значительный прогресс в эффективности лечения этой болезни.
Прогресс в значительной степени обусловлен разработкой таргетных методов лечения, являющихся результатом прорыва в понимании механизмов развития и диагностике заболевания, который произошел 50 лет назад в Филадельфии. В короткой статье, опубликованной в журнале Science, два ученых, работающих в двух научно-исследовательских институтах города, Питер Ноэль и Дэвид Хангерфорд, описали хромосомное расстройство, характерное для этой болезни.
Согласно статье, кровь пациентов с хроническим миелоидным лейкозом и их костный мозг имеют более короткую 22-ю хромосому. Короткая хромосома, которую исследователи назвали «филадельфийской хромосомой», обнаруживается только у пациентов с этим заболеванием. Они даже предположили, что между «филадельфийской хромосомой» и развитием болезни существует причинно-следственная связь. Но прошло еще целых 40 лет, прежде чем ученые смогли применить на практике понимание, что лечение этой хромосомы может победить болезнь.
На момент постановки диагноза некоторые пациенты сообщают о слабости, усталости и ощущении наполненности в животе, но около половины пациентов вообще не сообщают о каких-либо симптомах. У этих пациентов заболевание обнаруживается случайным образом. При проверке результатов анализов крови обычно выясняется, что у пациентов высокий уровень лейкоцитов (лейкоцитоз) и низкий гемоглобин (анемия).
Клиническое течение заболевания делится на три стадии: хроническая стадия, стадия акселерации и переход к острой лейкемии, которая является тяжелым заболеванием с агрессивным и стремительным течением. В прошлом средняя ожидаемая продолжительность жизни на хронической стадии миелоидного лейкоза без лечения составляла от пяти до шести лет. На более поздних этапах продолжительность жизни составляла всего несколько месяцев.
Филадельфийская хромосома несет химерный ген, называемый BCR-ABL1. Этот ген участвует в производстве онкогенного белка, называемого bcr-abl1, который своей активностью похож на фермент тирозинкиназу. Активность фермента вызывает изменения в процессах, происходящих в клетке, включая стимулирование пролиферации и дифференцирования клеток, а также задержку запрограммированной гибели клеток. В результате клетки костного мозга, несущие ген BCR-ABL1, получают преимущество в выживании по сравнению с другими стволовыми клетками и, в конечном итоге, контролируют костный мозг. Ген BCR-ABL1 принадлежит к группе генов, вызывающих рак, и повреждение его или онкогенного белка, который он продуцирует, может позволить контролировать заболевание и даже достигнуть полного излечения.
До открытия Ноэла и Хэнфорфорда лечение миелоидного лейкоза было менее эффективно, чем сегодня. Пациенты получали химиотерапию, облучение селезенки, инъекции интерферона или трансплантацию костного мозга. Некоторые из методов лечения оказывались неэффективными и были сопряжены с многочисленными побочными эффектами. Прорыв в лечении этой болезни произошел около десяти лет назад благодаря работе исследователя из штата Орегон, США, — Брайана Друкера. Он разработал препарат Иматиниб, который является прототипом новой тенденции в лечении рака в целом и рака крови в частности. Действие препарата, основанное на понимании влияния гена и белка, вызывающего заболевание, заключается в ингибировании протеин-тирозинкиназы bcr-abl1. Другими словами Иматиниб является ингибитором тирозинкиназы первого поколения.
Препарат принимается в таблетках, вызывает гораздо меньше побочных эффектов и приводит к отличным результатам лечения. На фоне приема препарата:
Благодаря всему выше перечисленному 10 лет назад препарат Иматиниб был одобрен Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) для лечения пациентов с хроническим миелолейкозом в ускоренном режиме, а также вошел в корзину здравоохранения в Израиле.
Тем не менее, за десятилетие, прошедшее с момента начала применения препарата, одной трети пациентов пришлось отказаться от него, будь то из-за побочных эффектов, таких как отеки, кожные высыпания, нарушение функции печени, или из-за того, что у гена BCR-ABL 1 появилась резистентность к препарату. Эти факты стали причиной ускоренных попыток разработки дополнительных лекарств, которые ингибируют белок.
В последние годы были внедрены два инновационных препарата для лечения хронического миелолейкоза — Дазатиниб и Нилотиниб, также предназначенные для борьбы с онкогенным белком. Эти препараты являются ингибиторами тирозинкиназы второго поколения. Используя их, более 75% из пациентов, которым пришлось прекратить прием Иматиниба, достигли превосходных результатов, без признаков прогрессирования заболевания. Эти препараты также используются в Израиле в Онкологическом центре Давидов. Сегодня пациент с ХМЛ в Израиле, который не реагирует на Иматиниб или обнаруживает непереносимость этого препарата, имеет право на получение одного из двух препаратов второго поколения.
Следующим шагом было проверено, являются ли эти препараты более эффективными, чем Иматиниб, в качестве первой линии лечения. Престижный медицинский журнал «New England Journal of Medicine» опубликовал два крупных исследования в Соединенных Штатах и Европе, где было установлено, что в течение одного года наблюдения каждый из новых препаратов имел преимущество перед Иматинибом.
Согласно исследованиям, новые препараты более эффективны по своему влиянию на активность генов и белков и так же снижают риск перехода к акселеративным стадиям заболевания. При этом не было подтверждено, что препараты второго поколения имеют преимущество в увеличении продолжительности жизни. Хотя данные являются многообещающими, их недостаточно для того, чтобы оба препарата заменили Иматиниб в качестве первой линии лечения у всех пациентов, и решение о выборе их или Иматиниба в качестве первой линии все еще находится на рассмотрении и индивидуально для разных стран, учреждения и пациента. В Израиле, в Онкологическом центре Давидов, препараты Иматиниб и Нилотиниб одобрены в качестве первой линии для лечения пациентов с миелолейкозом.
Двумя другими важными препаратами для лечения хронического миелоидного лейкоза являются Понатиниб и Бозутиниб, также из семейства ингибиторов тирозинкиназы. Понатиниб назначается в случаях резистентности к другим лекарствам или в случае мутации, придающей клеточную устойчивость перед большинством препаратов группы тирозинкиназы (T315I). Понатиниб является наиболее сильнодействующим лекарством, но может его прием может сопровождаться побочными эффектами, особенно сердечно-сосудистыми осложнениями. Поэтому перед решением о лечении этим препаратом следует взвесить все возможные индивидуальные факторы риска у каждого пациента. В Онкологическом центре Давидов препарат одобрен для применения для пациентов, имеющих мутацию T315I, или для случаев, когда развилась устойчивость к другим препаратам.
Бозутиниб по эффективности сравним с препаратами Нилотиниб и Дазатиниб. Препарат был одобрен к применению в Израиле в 2017 году на прогрессивных линиях лечения.
Благодаря этим четырем лекарственным препаратам за последние десять лет хронический миелоидный лейкоз превратился из неизлечимого летального заболевание с очень плохими прогнозами, в хроническое заболевание с благоприятными прогнозами, течение которого позволяет вести практически нормальный образ жизни. На сегодняшний день в отделении онкогематологии Медцентра им. Рабина практически нет пациентов с ХМЛ, чье заболевание переходит из хронической, вялотекущей и не угрожающей жизни стадии к прогрессивным формам заболевания. Более 90% из наших пациентов, диагностированных за последнее десятилетие, живы. В течение десяти лет мы прошли путь от различных методов лечения, имеющих серьезные побочные эффекты и высокие риски смертельного исхода, к лечению, доказавшему свою эффективность с препаратами имеющими гораздо меньше побочных эффектов и рисков.
Сейчас мы в состоянии подобрать для каждого пациента наиболее доступный и эффективный для него метод лечения.
По материалам статей доктора Моше Ешуруна (Dr. Moshe Yeshurun), заместителя заведующего отделением онкогематологии и заведующий отделом трансплантации костного мозга Медцентра им. Рабина.
